【摘要】随着当前分子生物学技术、基因测序等相关技术的发展和进步，精准医学在胃癌疾病的发病机制、分子分型、治疗等多方面均有应用和发展。本文以从胃癌的精确诊断、靶向治疗、微创手术以及ERAS等方面总结精准医学在胃癌临床诊疗的研究进展。
【关键词】精准医学；胃癌；诊断；治疗；研究进展
胃癌在各类肿瘤的发生率中排第5位，本病致死率在各类肿瘤中排第3位。对于胃癌患者，早期诊断与进行手术切除可提高其5年生存率[1]。精准医学是近年来兴起的一种医学模式，其是基于深层分型，对疾病的诊疗各阶段分类的一个过程，其涵盖了疾病发生、分型、临床表现、诊断、治疗与预后判断等过程[2]。随着当前分子生物学技术、基因测序等相关技术的发展和进步，精准医学在胃癌疾病的发病机制、分子分型、治疗等多方面均有应用和发展[3]。本文以从胃癌的精确诊断、靶向治疗、微创手术以及ERAS等方面总结精准医学在胃癌临床诊疗的研究进展。
一、精准医学技术在胃癌分型的应用
随着分子生物学技术的不断发展及分子测序技术的应用，当前对于胃癌分型以逐渐转变为依据胃癌分子特征分类技术，包括癌症基因组图谱(TCGA)分类技术、亚洲癌症研究小组(ACRG)分类技术[4-5]。其中，TCGA分类技术是利用外显子组测序DNA拷贝、DNA甲基化、mRNA以及miRNA表达分析的分类；ACRG分类技术则是基于肿瘤微卫星不稳定性、TP53表达突变的分类。临床发现，TCGA、ACRG分类对胃癌患者靶向治疗与预后判断等多方面具有较大的指导意义。
二、精准医学技术在胃癌发病机制的应用
针对胃癌具体发病机制的研究方面，当前已有大量精准医学研究在开展或已取得一定的结果。例如，当前有研究已表明，EB病毒相关型胃癌多发生在胃底、胃体等部位，此类肿瘤的CD-KN2启动子当中已经被证明有DNA高度甲基化的存在；且多数EBV+亚型胃癌JAK2分子、PIK3CA分子、CD274分子以及PD-L2扩增突变，当前已有基于该机制研究制作的JAK2抑制剂、PD-L1/2拮抗剂等，均在EBV+肿瘤治疗中得到获益[6]。精准医学技术在胃癌发病机制的应用也体现在对TP53突变的研究中，当前临床研究发现，TP53突变影响多种肿瘤的预后，但在胃癌当中，TP53突变状态与患者预后关系尚未被明确[7]。随着精准医学的研究推进，当前研究也发现，胃癌当中TP53突变或可支持参与各种信号通路基因表达，且其异常激活可致使高增殖、转移及耐药产生。AURKA、MDM2等是作为TP53负调节因子，其中，AURKA在胃癌当中被扩增与发生过表达，AURKA通过MDM2从而调节TP53泛素化，以促进肿瘤生长以及细胞存活。研究发现，DNA损伤修复参与了胃癌发生、发展等过程，其中，PARPs是一类可参与到基本损伤修复途径蛋白，胃癌肿瘤当中PARPs上调且PARP1高表达也与胃癌肿瘤侵袭以及其不良预后相关[8]。随着当前研究的推进，精准医学技术在胃癌发病机制的应用也在不断发展，当前对于胃癌发病机制的研究也随之不断深入。
三、精准医学技术在胃癌诊断的应用
内窥镜技术是既往针对胃癌诊断的重要技术，内窥镜可直视肿瘤位置、形态，且可通过组织病检从而对胃癌肿瘤进行定性。在近年来，内窥镜技术也得到了显著的发展，染色内镜技术的出现，显著提高了临床对胃癌早癌以及癌前病变等的检出率。临床上常见的染色内镜技术主要包括窄带成像技术(NBI)、可变光谱成像颜色增强技术(FICE)以及I-Scan技术，此类技术是通过白光内窺镜视图快速生成类似于彩色内窥镜图像[9]。此外，也有激光共聚焦显微内镜(CLE)的应用，CLE主要以激光为光源，并通过放置于内窺镜顶部微型显微镜检查黏膜，CLE可同时对病变内部进行有效的组织学诊断，从而促使内窥镜检查技术的发展和进步。当前多种新型内窥镜技术的应用可显著的提高临床对胃癌组织病理学的诊断预测准确性，但当前如何对此类新系统所产生图像行有效解释，临床上尚未达成一致，当前最被人们所接受的是技术为KudoPit分类模式[10]。
四、精准医学技术在胃癌内科治疗应用
精准医学技术在胃癌的内科治疗应用发展得益于分子生物学、免疫学的发展。当前用于临床的精准治疗主要为靶向药物临床应用、化疗或靶向治疗耐药对策的寻找等方面。其中，在靶向治疗的应用进展包括：（1）针对表皮生长因子受体(EGFR)信号途径进展。研究发现，胃癌中EGFR信号通路被激活，且EGFR的过度表达也与患者总生存期降低相关[11]。在当前有大量的EGFR通路药物出现且进行临床应用试验，部分药物已在临床上得到使用。其中，曲妥珠单抗(tras-tuzumab)在当前已成为晚期胃癌治疗的唯一靶向治疗药物，其可明确的延长晚期胃癌患者OS；此外，帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)等药物在当前也已被用于晚期胃癌HER2的过度表达患者临床治疗研究[12]。（2）对于PI3K/Akt/mTOR信号途径的进展，胃癌中PI3K/Akt/mTOR途径基因常见发生异常调控，mTOR在超过60%胃癌患者被激活。而BKM120是泛PI3K抑制剂，其可通过单独或联合使用治疗多种肿瘤，其中对于胃癌的治疗应用临床试验尚在进行。当前也有一些Akt抑制剂或抗体在开展胃癌的临床试验，但都未取得满意的结果。mTOR是PI3K/Akt信号途径终末作用因子，其受到人们的关注和重视，对于mTOR抑制剂的研究也在不断开展，例如其中的依维莫司RAD001，其已开展一期与二期的胃癌临床试验[13]。（3）针对肝细胞生长因子(HGF)/MET的信号途径进展。肠型胃癌常见MET的高表达，且MET表达阳性也作为胃癌OS的预后不良因素之一，当前也有不少针对HGF与MET药物临床试验在开展。其中，rilotumumab(AMG102)是一类HGF单克隆抗体，AMG102可阻断HGF与受体MET结合，但其在不同临床试验当中的表现结果不同，并因其临床安全性评估结果使其在二期临床当中被叫停使用；在RCT的临床研究中针对MET单克隆抗体(onartuzumab)和mFOLFOX6联用在转移性HER2阴性、MET阳性的胃癌患者临床治疗中并未取得较好的疗效。因此对于胃癌治疗中HGF/MET通路的作用仍需持续进行探讨[14]。（4）针对血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)的信号途径进展。胃癌患者的VEGF/VEGFR信号途径具重要作用，当前也有多种针对该通路靶治疗药物。贝伐单抗(bevacizumab)可抑制该信号通路，在于Capox方案化疗联用可延长转移性胃癌患者生存期。（5）针对TP53的信号途径进展[15]。APR-246是当前正进行一期与二期临床试验验证的针对TP53信号途径的靶向药物，但目前的研究结果尚不无定论。TP53的突变逆转困难，通过识别TP53依赖靶点，或可为替代靶向治疗提供一个新机会，因此对于TP53的信号途径靶向药物研究具有重要意义。（6）针对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的途径进展。PARP通路具有修复DNA损伤作用，临床发现，PARP抑制剂可通过防止单链DNA的断裂以及诱导肿瘤细胞的死亡发挥其作用[16]。（7）针对免疫检查点信号通路的研究进展。免疫检查点信号通路也是作为近年来较热门的一类肿瘤治疗干预靶点。美国FDA批准的派姆单抗(pem-brolizumab)在当前也被用于晚期、转移性胃癌患者免疫检查点的抑制剂[17]。精准医学技术在胃癌内科治疗的应用在当前为晚期胃癌患者带来了希望，其也是未来的研究重点方向。
五、精准医学技术在胃癌外科治疗应用
精准医学在胃癌的应用不限于基因检测与靶向治疗，其在外科手术中也有重要的使用价值。日本医生的一项针对数千例早期胃癌患者数据调查显示，胃癌早癌较少发生淋巴结转移，早期胃癌患者进行内窥镜切除手术具有重要意义[18]。当前临床对息肉切除术的不断改进以及优质内镜器械引入，也有效促进内镜下黏膜切除术(EMR)、黏膜下利离术(ESD)等技术的发展，且上述术式已在临床被证实安全且有效，这种微创术式能通过最小代价以阻断肿瘤进展，从而切除早癌，相比于常规外科手术更具有优势，其也是作为精准医学技术临床使用的一个发展趋势[19]。但也有小部分的胃癌早癌患者存在有淋巴结转移，因此此类术式在胃癌的临床应用上仍存在有一定的争议，在术前进行精准超声内镜检查也具有必要性。在当前，微创外科技术在胃癌外科治疗当中得到迅速发展，3D腹腔镜技术、机器人手术等开展有效促进胃癌微创外科技术的发展。腹腔镜微创术式与常规开腹手术相比的优势更加明显，特别是其中的3D腹腔镜技术，可更好辨认患者胃周边组织器官、区分其血管与淋巴系统，从而腹腔镜下进行胃癌手术可实现无出血、微出血，腹腔镜手术的清晰视野也更利于稳定进行淋巴结清扫，并可减少手术的并发症风险，改善患者预后。
六、总结
精准医学是应用最新的生物技术以及精密仪器，从而实现准确的诊断与治疗的医学技术。结合上述结果认为，精准医学在胃癌的各个领域中均有迅速的发展。精准医疗与胃癌个体化治疗抓手在于精准医疗可进行准确指导，多种生物标志物、分型技术对胃癌的临床决策具有重大的影响作用，通过胃癌精准医学可实现对患者的预后判断，从而明确其临床治疗目标，更快且更有效的制定治疗决策；其也可用于预测胃癌靶向治疗药物的疗效，且可富集优势人群，从而争取治疗获益的最大化。在胃癌患者预后判断的方面，精准医学中的高通量技术所获得的分子分型体系，更可为患者提供精确生物学信息，利于更有效的鉴别不同预后对象、群体，实现对肿瘤的分层治疗。在患者的疗效预测等方面，精准医学可针对药物不同的作用机制，从而寻找、验证不同标志物与组合，利于临床预测疗效与不良反应，基于精准医学发展的外科技术在本病患者的治疗中也能取得更大的获益。随着当前大数据时代的到来，以肿瘤生物学特征作为导向的精准医疗是一个重要的发展趋势，精准医学必将成为胃癌的临床诊疗以及预后改变的关键技术。
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